Niedosłuch wrodzony – mutacja genu GJB2

GJB2 ( Gap Junction Protein Beta 2) ten gen koduje białko złącz szczelinowych.  Wykazano, że struktury te składają się z kanałów typu komórka-komórka, które ułatwiają przenoszenie jonów i małych cząsteczek pomiędzy komórkami. 

Białka połączeń szczelinowych, znane również jako koneksyny, oczyszczone z frakcji wzbogaconych połączeń szczelinowych z różnych tkanek różnią się. Zgodnie z podobieństwami sekwencji na poziomie nukleotydów i aminokwasów, białka z przerwami dzielą się na dwie kategorie, alfa i beta. Mutacje w tym genie są odpowiedzialne za aż 50% przedjęzykowej, recesywnej głuchoty. [dostarczone przez RefSeq, paź 2008]. Mutacje w genie GJB2 są najczęstszą przyczyną genetycznie uwarunkowanych niedosłuchów wrodzonych. 

GJB2 (Gap Junction Protein Beta 2) jest genem kodującym białko. Choroby związane z GJB2 obejmują: 

• zespół Vohwinkela – Zespół Vohwinkela jest chorobą dziedziczną, która atakuje skórę. Ludzie z “klasyczną postacią” na ogół mają modzelki o strukturze plastra miodu na dłoniach i podeszwach stóp (rogowacenia dłoniowo-podeszwowe); zwężające się pasma tkanki na palcach, które mogą doprowadzać w konsekwencji do  amputacji; rozgwiazda, pogrubiona skóra na czubkach palców i kolan; i utratę słuchu. Zidentyfikowano także “odmianę” zespołu Vohwinkela, która charakteryzuje się rybią łuską oprócz klasycznych nieprawidłowości skórnych i nie jest związana z ubytkiem słuchu. Klasyczny zespół Vohwinkela jest spowodowany przez zmiany (mutacje) w genie GJB2, a forma wariantu jest spowodowana przez mutacje w genie LOR. Oba są dziedziczone w sposób autosomalny dominujący. Chociaż obecnie nie ma lekarstwa na ten stan (2) 
• Kerododermę- Palmatlantowa keratoderma z głuchotą jest zaburzeniem charakteryzującym się zmianami skórnymi i utratą słuchu. U osób dotkniętych chorobą rozwija się niezwykle gęsta skóra na dłoniach i podeszwach stóp (palma dłoniowo-podeszwowa) rozpoczynająca się w dzieciństwie. Utrata słuchu waha się od łagodnego do głębokiego. Rozpoczyna się we wczesnym dzieciństwie i pogarsza się z czasem. Dotknięte osoby mają szczególne problemy z słyszeniem wysokich dźwięków.(3) 
• Głuchotę – Pierwszym zidentyfikowanym genem odpowiedzialnym za izolowany, uwarunkowany autosomalnie recesywnie niedosłuch (DFNB1), był gen GJB2 – kodujący koneksynę 26, zlokalizowany na chromosomie 13q11. Mutacje w tym genie są najczęstszą przyczyną genetycznie uwarunkowanych niedosłuchów wrodzonych. Pozostałe przypadki tej grupy głuchot są związane m.in. z czynnikami środowiskowymi: infekcjami wirusowymi, bakteryjnymi, substancjami ototoksycznymi, urazami (w tym akustycznymi). (1)(4) 

Łącznie z polimorfizmami znanych jest ponad 300 mutacji w genie GJB2 prowadzących do odbiorczego uszkodzenia słuchu. Niektóre z nich występują w poszczególnych populacjach z zwiększoną częstością, np. mutacja 35delG u rasy kaukaskiej, 235delC u rasy azjatyckiej, 167delT w populacji żydowskiej, p. Trp24 w populacji hinduskiej, bangladeskiej, romskiej i słowackiej. 

Większość z tego rodzaju niedosłuchów wykrywana jest w badaniach przesiewowych słuchu u noworodków, jednak opisywane są rzadkie postacie późnego lub postępującego niedosłuchu czuciowo- -nerwowego. 

Norris i wsp. [5]. opisują przypadki opóźnionego wystąpienia głuchoty u dzieci z prawidłowym wynikiem screeningu słuchowego noworodków, z następowym rozpoznaniem mutacji w GJB2. 

Na przestrzeni ostatnich lat wzrosła dostępność i popularność badań genetycznych wrodzonego niedosłuchu. Wykonywane są badania screaningowe w kierunku najczęstszych mutacji w genach GJB2, GJB6, SLC26A4 i OTOF [6]. Konsekwencją szczegółowej diagnostyki genetycznej jest wzrost wykorzystania poradnictwa genetycznego dla przyszłego prognozowania wystąpienia uszkodzenia słuchu u potomstwa. To z kolei skutkuje wykorzystaniem różnych opcji terapeutycznych (wczesne zastosowanie aparatów słuchowych, implantów ślimakowych) dla stworzenia warunków prawidłowego rozwoju mowy. Diagnostykę genetyczną niedosłuchu związanego z mutacją w GJB2 wykorzystuje się w badaniach prenatalnych, jak również w preimplantacyjnych przed procedurą zapłodnienia in vitro [7,8]. Inżynieria genetyczna stwarza możliwości podjęcia terapii genowej w przypadku genetycznie uwarunkowanego uszkodzenia słuchu (np. poprzez wektory wirusowe zastępujące w uchu wewnętrznym kopię uszkodzonego genu). W badaniach na zwierzętach uzyskano poprawę słuchu u myszy po podaniu adenowirusa z genem SLC17A8 do ślimaka. W innych badaniach podanie myszom genu ATOH1 (kodującego jeden z czynników transkrypcyjnych) umożliwiło rozwój i regenerację komórek słuchowych ślimaka [9,10]. 

Badanie niedosłuchu to oznaczenie patogennych wariantów wykonywane przez laboratorium, znalazłam TUTAJ 

 

Źródło: 

1. https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=GJB2&keywords=gjb2 
2. https://www.malacards.org/card/vohwinkel_syndrome 
3. https://www.malacards.org/card/keratoderma_palmoplantar_with_deafness 
4. http://31.186.81.235:8080/api/files/view/52448.pdf
5. Norris V.W., Arnos K.S., Hanks W.D., Xia X., Nance W.E., Pandya A.: Does universal newborn hearing screening identify all children with GJB2 (Connexin 26) deafness? Penetrance of GJB2 deafness. Ear Hear. 2006; 27 (6): 732–741
6. Hilgert N., Smith R.J., Van Camp G.: Forty-six genes causing nonsyndromic hearing impairment: which ones should be analyzed in DNA diagnostics? Mutat. Res. 2009; 681 (2–3):189–196. 
7. Coviello D.A., Brambati B., Tului L., Percesepe A., Sironi F., Sahai A. et al.: First-trimester prenatal screening for the common 35delG GJB2 mutation causing prelingual deafness. Prenat. Diagn. 2004 Aug; 24 (8): 631–634. 
8. Liss J., Mirecka A., Kitowska K., Lukaszuk K.: Preimplantaion genetic diagnosis of hearing loss with 35delG mutation in GJB2 gene – preliminary report. Otolaryngol. Pol. 2011; 65 (6): 443–446. 
9. Akil O., Seal R.P., Burke K., Wang C., Alemi A., During M. et al.: Restoration of hearing in the VGLUT3 knockout mouse using virally mediated gene therapy. Neuron 2012; 75 (2): 283–293 
10. Lustig L.R., Akil O.: Cochlear gene therapy. Current Opinion in Neurology. 2012; 25 (1): 57–60